Myelodysplastisch syndroom (MDS)

Medische informatie

Versie:
0.9
Publicatiedatum:
6 april 2016

Achtergrond informatie en diagnostiek bij MDS

Het myelodysplastisch syndroom (MDS) is een maligne ziekte gekenmerkt door inefficiënte hematopoëse resulterend in cytopenieën, waarbij in een deel van de patiënten progressie naar een acute myeloïde leukemie (AML) optreedt. Bij aanwezigheid van een cytopenie wordt de diagnose MDS gesteld door morfologisch onderzoek van bloed en beenmerg. Cytogenetisch onderzoek is vaak bijdragend aan de diagnostiek, maar geeft ook belangrijke informatie over de prognose. Moleculaire diagnostiek en immuunfenotypering zullen een steeds belangrijkere plaats gaan krijgen in de diagnostiek van MDS (zie ook tabellen 1 en2). MDS is een heterogene ziekte met een prognose die kan variëren van enkele maanden tot vele jaren. Dit heeft uiteraard invloed op de therapiekeuze, waarbij een keus gemaakt moet worden uit vele modaliteiten variërend van ondersteunende zorg tot allogene hematopoïetische (stam)celtransplantatie. De behandeling van MDS is aan sterke verandering onderhevig door introductie van nieuwe geneesmiddelen die aangrijpen in ziektespecifieke biologische processen.

Onderzoek bij analyse verdenking MDS, cf richtlijn MDS 2012

  • Lichamelijk onderzoek: aandacht voor splenomegalie, lymfadenopathie en infecties
  • Hemogram: Hb, Ht, MCV, reticulocyten, trombocyten, leukocyten inclusief leukocyten differentiatie en morfologische differentiatie (microscopie)
  • Foliumzuur, vit B12, Fe, ferritine, TYBC, LDH, bilirubine, lever- en nierfunctie, haptoglobine, Coombs test en schildklierfunctie (TSH), eventueel uitbreiden met serum erythropoïetine en M-proteïne (totaal eiwit, albumine)
  • Virus serologie (parvo B19) en op indicatie: HIV, CMV en Hepatitis B/C
  • PNH diagnostiek op indicatie

Tabel 1: richtlijn voor gebruik van diagnostisch methoden bij (verdenking van) MDS

Diagnostische methode

Diagnostische waarde

Prioriteit

PB uitstrijk

Evaluatie dysplasie in 1 of meer cellijnen, % blasten

Noodzakelijk

BM aspiraat

Evaluatie dysplasie in 1 of meer cellijnen, % ringsideroblasten, % blasten

Noodzakelijk

BM biopt

Cellulariteit, % CD34+-blasten-, fibrose, dysplasie met name van megakaryocyten

Noodzakelijk

Cytogenetica

Detectie van clonale afwijkingen

Noodzakelijk

FISH

Geselecteerde ‘MDS’-probes indien onvoldoende metafases voor cytogenetica

Aanbevolen

Flowcytometrie

Abnormale voorloper cellen, afwijkende expressie van differentiatie antigenen in myelo-monocytaire reeks

Aanbevolen*

Tabel 2 : Frequent optredende chromosomale afwijkingen bij MDS

Ongebalanceerde afwijkingen

Gebalanceerde afwijkingen

* indien deze afwijkingen geïsoleerd voorkomen, in afwezigheid van dysplasie worden deze niet als definitief bewijs voor MDS beschouwd; de niet geannoteerde afwijkingen kunnen bewijzend zijn voor MDS, ook als er geen dysplasie is.

>10%

5-8%

3%

1-2%

1-3%

+8*

-7 of del(7q)

-5 of del(5q)

del(20q)*

-Y*

i(17q)of t(17p)

 

-13 of del(13q)

del(11q)

del(12p) of t(12p)

 

del (9q)

idic(X)(q13)

t(11;16)

t(3;21)

t(1;3)

t(2;11)

inv(3)

t(6;9)

Classificatie bij MDS

Tabel 3: Overzicht WHO 2001 en WHO 2008 classificatie systeem voor MDS

WHO 2001

WHO 2008

RA

Refractaire Anemie

RCUD

Refractaire cytopenie(ën) met unilineaire dysplasie

RA Refractaire Anemie

RT Refractaire Trombopenie

RN Refractaire Neutropenie

RARS

Refractaire Anemie met Ring Sideroblasten

RARS

RCMD

Refractaire Anemie met Multilineaire Dysplasie

RCMD

RCMD-RS

Refractaire Anemie met Multilineaire Dysplasie en Ring Sideroblasten

 

RAEB-1

Refractaire Anemie met 5-9% Blasten

RAEB-2

Refractaire Anemie met 5-9% Blasten

Refractaire Anemie met 2-4% Blasten in het Perifere Bloed (PB)

RAEB-2

Refractaire Anemie met 10-19% Blasten

 

RAEB-2

Refractaire Anemie met 10-19% Blasten

Refractaire Anemie met 5-19% Blasten in het Perifere Bloed

MDS-U

Cytopenie(ën) met unilineaire dysplasie (dysgranulopoiese of dysmegakaryopoiese)

MDS-U

Cytopenie(ën) met <10% dysplasie in één of meer cellijnen en typische chromosomale afwijkingen welke bij MDS kunnen worden gezien

 

RARS-T

Refractaire Anemie met Ring Sideroblasten en Trombocytose (met of zonder JAK2 mutatie)

5q-syndroom

MDS met een geïsoleerde deletie van de lange arm van chromosoom 5

MDS geassocieerd met een geïsoleerde del (5q)

Prognostificatie bij MDS

Tabel 4: Indeling van het Internationale Prognostische Score Systeem (IPSS):

 

Score

* goed = normaal, -Y, del(5q), del(20q); slecht = complex (³ 3 afwijkingen) of chromosoom 7 afwijkingen ; intermediair = andere afwijkingen

** cytopenie gedefinieerd als: Hb <6,2 mmol/l; trombocyten <100 x 109/l en ANC < 1,8 x 109/l [ NB: aanvankelijk is in het oorspronkelijke document sprake van ANC < 1,5 x 109/l; dit is later gereviseerd en is nu <1,8 x 109/l].

Variabele

0

0,5

1,0

1,5

2,0

BM blasten (%)

<5

5-10

11-20

21-30

Karyotype*

Goed

Intermediair

Slecht

 

 

Cytopenieën**

0/1

2/3

 

 

 

Tabel 5: Internationale Prognostische Score Systeem (IPSS) risicogroepen

Risicogroepen

Punten

Levensverwachting

in jaren (mediaan)

Laag risico

0

5,7

Intermediair-1

0,5 – 1,0

3,5

Intermediair-2

1,5 – 2,0

1,2

Hoog risico

>2,0

0,4

Tabel 6: Indeling van gereviseerde Internationale Prognostische Score Systeem (IPSS-R):

variabele

0

0,5

1,0

1,5

2,0

3,0

4,0

*voor definitie van prognostische cytogenetische subgroepen zie referentie J Schanz et al [2011].

Karyotype*

Zeer goed

 

Goed

 

Intermediair

Slecht

Zeer slecht

BM blasten (%)

≤2

 

>2-<5

 

5-10

>10

 

Hb (mmol/L)

>6,2

 

5-6,2

<5,0

 

 

 

Trombocyten (x109/L)

≥100

50-100

<50

 

 

 

 

ANC (x109/L)

≥0,8

<0,8

 

 

 

 

 

Tabel 4: risico indeling van gereviseerde IPSS-R

Risicogroep (risico score)

Overleving in jaren (mediaan)

Zeer laag (≤1,5)

8,8

Laag (>1,5-3,0)

5,3

Intermediair (>3,0-4,5)

3,0

Hoog (4,5-6,0)

1,6

Zeer hoog (>6,0)

0,8

Behandeling bij patiënten met MDS

Algemeen

De prognose van patiënten met MDS kan variëren van enkele maanden tot vele jaren. Dit heeft uiteraard invloed op de therapiekeuze, waarbij een keus gemaakt moet worden uit vele modaliteiten, variërend van ondersteunende zorg tot allogene hematopoïetische (stam)cel transplantatie (alloSCT). De heterogeniteit van MDS maakt dat de behandeling van MDS een uitdaging is. De veelal oudere patiënt (gemiddelde leeftijd 74 jaar) met een MDS heeft naast zijn hematologische ziekte vaak andere aan leeftijd gerelateerde ziekten. De keuze van therapie wordt behalve door co-morbiditeit ook bepaalt door andere individuele factoren zoals sociale situatie, vitaliteit en levensfilosofie van de patiënt. Ook het risicoprofiel, weergegeven door het internationale prognostische score systeem voor MDS (IPSS), geeft richting aan de therapiekeuze. Er is daarnaast geen goede eenduidige behandeling voor MDS. Wel suggereert het duidelijke verschil in overleving tussen IPSS low en low-int versus int-high en high dat er verschillende pathogenetische mechanismen spelen die vragen om een separate aanpak. De behandeling van MDS is sterk in beweging door introductie van nieuwe geneesmiddelen die aangrijpen in ziekte specifieke biologische processen.

Behandeling bij laag en intermediar-1 risico MDS

Specifiek

Laag en intermediair-1 risico MDS volgens IPSS

De behandeling van laag en intermediair-1 risico MDS patiënten is gericht op het corrigeren van de bloedbeeldafwijkingen, met name anemie, en de daarmee samenhangende symptomen, teneinde de kwaliteit van leven van deze patiënten te verbeteren. Voor deze patiënten zijn, naast optimaal ondersteunende zorg verschillende behandelopties beschikbaar die ingezet kunnen worden als er een behandelindicatie is. De verschillende behandelmodaliteiten worden hieronder besproken. In de figuren 1 en 2 worden de overwegingen voor behandelingen in een stroomdiagram weergegeven bij het laag en intermediair-1 risico MDS.

Figuur 1. Behandel richtlijn 2013: Laag risico MDS volgens het internationale prognostische score systeem (IPSS).

mds-01

Figuur 2. Behandel richtlijn 2013: Intermediair-1 risico MDS volgens het internationale prognostische score systeem (IPSS).

mds-02

Therapie met erythropoïetine en granulocyten-stimulerende factoren

De meest gebruikte Epo’s zijn erythropoietine-α (Eprex™), erthropoietine-β (NeoRecormon™) en het langwerkende darbepoetine (Aranesp™); 30000 IE van erythropoietine-α en erythropoietine-β komt overeen met 150 μg darbepoetine. De startdosering is 30000 IE s.c. 1x per week of equivalente dosering 150 μg darbepoetine/week [of 300 μg/2 weken of 500 μg/3 weken]. Indien na 6 weken het Hb gehalte niet stijgt met tenminste 0.6 mmol/l, wordt de dosering verhoogd tot 60000 IE erythropoietine-α/erythropoietine-β of 300 μg darbepoetine. De behandeling met groeifactoren leidt bij responderende patiënten tot een overlevingsvoordeel en verbetering van kwaliteit van leven. Een versnelde progressie van MDS naar AML, ten gevolge van gebruik van deze groeifactoren, is in diverse onafhankelijke studies niet geobjectiveerd. Bij afwezigheid van respons (= minimale Hb stijging van 0.6 mmol/l) na 6 weken behandeling met EPO, kan G-CSF 2x per week 300 μg worden toegevoegd en alsnog leiden tot Hb-stijging. Indien binnen 3 maanden geen effect wordt gezien, de behandeling staken. De behandeling met EPO en G-CSF is niet prospectief gerandomiseerd getest.

Kans op succes met Epo/G-CSF (bron: Blood: 1998:92:68)

 

Punten

Score

Respons %

Transfusiebehoefte < 2U/maand

0

0

74%

Serum epo <500 U/L

0

1

23%

Transfusiebehoefte > 2U/L

1

2

7%

Serum epo ≥500 U/L

1

   

Immuunmodulatie met lenalidomide: Immuunmodulerende agentia (IMiDs) werken anti-angiogeen (o.a. via remming van VEGF receptoren), maar ook anti-apoptotisch door remming van de productie van TNF. Lenalidomide (10 mg/dag 1-21 (elke 4 weken) of 5 mg/dag 1-28 (elke 4 weken)) is effectief gebleken, vooral bij patiënten met MDS met een geïsoleerde afwijking van het chromosoom 5 (geïsoleerde del(5q). De effectiviteit van lenalidomide bij MDS patiënten zonder del(5q) is veel geringer met in een fase2 studie die in ongeveer 26% van de patiënten transfusie onafhankelijk liet zien en in ongeveer 10% van de patiënten een complete cytogenetische respons had.

Lenalidomide

Medicament Lenalidomide

Dosis

Route

Dag

lenalidomide

25 mg

p.o.

1 -21

 

 

 

 

Duur cyclus (dagen)

28

Aantal cycli

9 -12

Emetogeniteitsklasse

n.v.t.

Indicatie(s)

MDS en MM

NB: Tromboseprofylaxe met LMW heparine. Bij problemen hiermee eventueel: acetylsalicylzuur 1 d.d. 80 mg of Ascal 1 d.d. 100 mg. Bij trombocytenaantal onder 50 staken.

Behandeling bij hoog-risico MDS

Hoog-risico MDS volgens IPSS

Bij het hoog risico MDS is het doel van de behandeling de afwijkende kloon te eradiceren of proberen zolang mogelijk te onderdrukken. In figuur 3 wordt in een stroom diagram de therapeutisch richtlijn weergegeven.

Figuur 3: Behandel richtlijn 2013: Intermediair-2 en hoog risico MDS volgens het internationale prognostische score systeem (IPSS).

mds-03

 

Intensieve chemotherapie: De enige curatieve therapie voor MDS is intensieve chemotherapie gevolgd door allogene hematopoïetisch (stam)celtransplantatie (alloSCT) [34-37]. Deze intensieve therapie is identiek aan de behandelschema’s zoals die bij AML gegeven worden. Intensieve therapie gaat gepaard met aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit, zodat een goede individuele afweging over de keuze van therapie bij iedere MDS patiënt gemaakt dient te worden. In Nederland wordt geadviseerd om patiënten met een intermediair-2 en hoog risico MDS, gedefinieerd als IPSS≥1,5 te behandelen in studieverband volgens de vigerende AML/MDS intensieve chemotherapie protocollen (HOVON-132 (≤65 jaar) en HOVON-103 (>65jaar)). Allogene SCT is de enige curatieve behandeling.

 

Hypomethylerende therapie: Er zijn momenteel een tweetal hypomethylerende middelen Dacogen® (decitabine (5-aza-2-deoxycytidine)) en Vidaza® (5-azacytidine) met succes toegepast bij MDS. In Nederland wordt geadviseerd azacitidine als standaard behandeling te overwegen bij patiënten die niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie. Geadviseerd wordt tenminste 6 kuren te geven alvorens te concluderen of de behandeling wel of niet effectief is.

Azacitidine

Medicament Lenalidomide

Dosis

Route

Dag

azacitidine

75 mg/m2

sc.

1 -7

 

 

 

 

Duur cyclus (dagen)

28

Aantal cycli

min 6 cycli tot progressie of onacceptabele toxiciteit

Emetogeniteitsklasse 3

matig (risico 30-90%)

Indicatie(s)

MDS

NB: geen dexamethason in AE schema i.v.m. kans op opportunistische infecties.

Studies