Multipel Myeloom (ziekte van Kahler)

Medische informatie

Versie:
1.0
Publicatiedatum:
23 maart 2017

Achtergrond informatie bij Multipel Myeloom

Onderzoek bij diagnose

  • volledig bloedbeeld;
  • totaal eiwit en albumine, M-proteïne screening en immunofixatie, kwantificeren M-proteïne en overige immunoglobulinen; vrije lichte keten (VLK)-bepaling kappa en lambda;
  • beenmergcytologie, histologie en op indicatie met name voor studies cytogenetica/FISH en flowcytometrie (zie hieronder);
  • nierfunctie, calcium, fosfaat, urinezuur;
  • CRP, LDH;
  • β2-microglobuline;
  • M-proteïne (Bence Jones) in 24 uur urine;
  • volledige skelet status (X-foto’s).

Beenmergonderzoek

* overweging, potentiele studiekandidaat wel meenemen.

Indicatie

Cytologie

Biopt

Cytogenetica

Immunofenotypering

MM < 65 jaar

x

x

x

x

MM > 65 jaar

x

x

x*

 

Respons bepaling

x

 

 

 

Recidief MM

x

 

 

alleen binnen studieverband

 

 

 

 

 

Amyloidose

x

x

x

x

MGUS IgG, IgA

x

x

 

 

Plasmacytoom

x

x

 

x

POEMS

x

x

 

x

Criteria

In de afgelopen jaren zijn er door een internationale ‘Myeloma Working Group’ criteria vastgelegd voor het stellen van de diagnose MGUS, solitair plasmacytoom, extramedullair plasmacytoom, multipel solitair plasmacytoom, non-secretoir multipel myeloom, asymptomatische MM en symptomatische MM. Deze zijn als volgt gedefinieerd:

MGUS

  • M-proteïne in serum <30 g/l
  • <10% klonale plasmacellen in het beenmerg
  • Geen aanwijzingen voor andere B-cel klonale afwijkingen
  • Geen aanwijzingen voor orgaan- of beenmergdisfunctie

Solitair plasmacytoom van het beenmerg

  • Enkelvoudige laesie bestaande uit klonale plasmacellen
  • Geen aanwijzingen voor klonale plasmacellen elders in het beenmerg
  • Overige skeletopnames niet afwijkend
  • Geen aanwijzingen voor orgaan- of beenmergdisfunctie
  • Kleine hoeveelheid M-proteïne, VLK of Bence Jones kan aanwezig zijn.

Extramedullair plasmacytoom

  • Extramedullaire laesie met klonale plasmacellen
  • Normaal beenmergonderzoek
  • Normaal X-skelet
  • Geen aanwijzingen voor orgaan- of beenmergdisfunctie
  • Kleine hoeveelheid M-proteïne, VLK of Bence Jones kan aanwezig zijn.

Multipel solitair plasmacytoom

  • Meer dan één aangedaan gebied met botdestructie of extramedullaire tumor met klonale plasmacellen
  • Normaal beenmergonderzoek
  • Geen orgaan- of beemergdisfunctie

Non-secretoir multipel myeloom

  • Geen M-proteïne in serum of urine
  • Klonale plasmacelexpansie in beenmerg of plasmacytoom
  • Aanwezigheid van orgaan- of beenmergdisfunctie

Asymptomatisch MM (smouldering myeloma)

  • M-proteïne in serum >30 g/l en/of
  • >10% klonale plasmacellen in het beenmerg
  • Geen orgaan- of beenmergdisfunctie

Symptomatisch MM

  • M-proteïne in serum of urine
  • Klonale plasmacellen in het beenmerg
  • Orgaan- of beenmergdisfunctie

Orgaan of beenmergdisfunctie samenhangend met activiteit MM

Voor orgaan of beenmergdisfunctie samenhangend met activiteit van het MM (ROTI = Myeloma-Related Organ or Tissue Impairment) zijn de volgende criteria opgesteld, deze worden ook wel de CRAB criteria (calcium, renale insufficiëntie, anemie en botlaesie) genoemd:

  • Serum calcium >2.75 mmol/l
  • Nierinsufficiëntie met een serum kreatinine >173 μmol/l
  • Hb daling ≥ 1.5 mmol/l of Hb < 6.3 mmol/l
  • Botlaesies: lytische laesies of osteoporose met compressiefracturen
  • Overige symptomatologie: hyperviscositeit, amyloïdose, recidiverende bacteriële infecties (> 2 episodes in 12 maanden)

Behandeling

Algemeen

  • immobilisatie vermijden;
  • analgetica;
  • voldoende vochtintake (ten minste 2,5 liter/24 uur);
  • bestrijding hypercalciëmie d.m.v. NaCl/Gluc. infuus 3-4 liter per 24 uur eventueel met furosemide erbij, éénmalig 90 mg APD i.v. bij klaring onder de 30 ml/min de dosis verlagen naar 30-60 mg, eventueel dexamethason;
  • zo nodig lokale palliatieve radiotherapie op skelethaarden bij pijn, dreigende wervelinzakking of fracturen.

Specifiek

Botziekte

  • Iedere nieuwe patiënt met een multipel myeloom krijgt profylaxe voor osteolytische botafwijkingen: APD-infusie (30 mg i.v. 1 x per maand, gedurende 24 maanden);
  • Bij recidief van de ziekte kan overwogen worden APD te geven, 1 x per drie maanden. Bij een klaring onder de 30 ml/min geen bisfosfonaat geven;
  • Bij een klaring onder de 30 ml/min geen bisfosfonaat geven;
  • Voor start APD moet tandheelkundige sanering plaatsvinden indien noodzakelijk gezien verhoogde kans op osteonecrose van de kaak bij tandheelkundige ingrepen en APD gebruik.

Trombose profylaxe

Tromboseprofylaxe dient te bestaan uit carbasalaatcalcium (Ascal®) 100 mg/dag tot 2 maanden na het stoppen van een IMiD-bevattende therapie. Carbasalaatcalcium dient te worden vervangen door laagmoleculairgewicht- heparine (bijvoorbeeld nadroparine (Fraxiparine®) 2850 anti-Fxa IE) indien er additionele risicofactoren zijn voor trombose, zoals voorgaande trombose, combinatie met doxorubicine of bij een hoge dosis dexamethason van meer dan 460 mg/maand. Tijdens thalidomide en lenalidomide onderhoud is geen standaard profylaxe nodig, tenzij er sprake is van additionele risicofactoren.

Gezien frequent optreden van trombose in de eerstelijns behandeling (lokale ervaring) kan ook bij bortezomib bevattende behandeling de eerste maanden overwogen worden profylaxe middels Fraxiparine® 2850 EH te geven.

Varicella Zoster Reactivatie

Herpes zoster-profylaxe is noodzakelijk tijdens inductietherapie met bortezomib bestaande uit valaciclovir tweemaal daags 500 mg, tot 3 weken na het staken van bortezomib.

Stroomdiagram behandeling symptomatisch MM

kahler-01

* voor maintenance behandeling (zie onderhoudsbehandeling verderop in de tekst)

** STRATUS studie: Pomalidomide voor Bortezomib en Lenalidomide refractaire patiënten.

Bron: www.hematologiegroningen.nl

1e lijn: a. Inductie: 4x VTD gevolgd door ASCT

Symptomatisch MM bij patiënten < 65 jaar

  • Patiënten < 65 jaar of vitaal tussen de 65-70 die in aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie: Behandeling volgens HOVON 95-protocol. Buiten studieverband behandeling middels 4 x VCD. Alternatief hiervoor kan zijn PAD.
  • Bij bereiken van PR/CR stamcelmobilisatie met cyclofosfamide 2 gr/m2, eventueel CAD en G-CSF, gevolgd door ASCT.
  • Allogene stamceltransplantatie is geen onderdeel van de upfront behandeling; dit kan wel overwogen worden bij het optreden van een recidief van de ziekte binnen 12-24 maanden na eerste autologe stamceltransplantatie. Allogene stamceltransplantatie wordt altijd in team verband besloten waarbij duur van ziekte vrije periode, response op eerdere behandelingen, comorbiditeit, etc. dienen meegewogen te worden. Wanneer tot een allogene stamceltransplantatie wordt besloten, vindt dit bij voorkeur in het kader van een studieverband plaats (op dit moment inclusie in de HOVON 96).

VTD

Medicament VTD

Dosis

Route

Dag

Bortezomib

1,3 mg/m2

sc.

1, 4, 8 en 11

Thalidomide

100 mg

p.o.

dagelijks

Dexamethason

40 mg

p.o.

wisselende dosering, zie richtlijn MM (myeloomwerkgroep)

Duur cyclus (dagen)

21

Aantal cycli

4

Emetogeniteitsklasse 3

matig (risico 30-90%)

Indicatie(s)

Multiple Myeloom

VCD

Medicament VCD

Dosis

Route

Dag

Bortezomib

1,3 mg/m2

sc.

1, 4, 8 en 11

Cyclofosfamide

500 mg/m2

i.v.

1, 8 en 15

Dexamethason

40 mg

p.o.

1,2,4,5,8,9,11,12

Duur cyclus (dagen)

21

Aantal cycli

4

Emetogeniteitsklasse 3

matig (risico 30-90%)

Indicatie(s)

Multiple Myeloom

PAD

Medicament PAD

Dosis

Route

Dag

Bortezomib

1,3 mg/m2

sc.

1, 4, 8 en 11

Adriamycine

9 mg/m2

i.v.

1 t/m 4

Dexamethason

40 mg

p.o.

1 t/m 4, 9 t/m 12 en 17 t/m 20

Duur cyclus (dagen)

21

Aantal cycli

3

Emetogeniteitsklasse 3

matig (risico 30-90%)

Indicatie(s)

Multiple Myeloom

CAD

Medicament CAD

Dosis

Route

Dag

Cyclofosfamide

1000 mg/m2

i.v.

1

Adriamycine

15 mg/m2

i.v.

1 t/m 4

Dexamethason

40 mg

i.v.

1 t/m 4

Duur cyclus (dagen)

15

Aantal cycli

1

Emetogeniteitsklasse 3

matig (risico 30-90%)

Indicatie(s)

Multiple Myeloom

Samenvattend:

Onderhoudsbehandeling moet zoveel mogelijk in studieverband plaatsvinden.

Thalidomide onderhoudsbehandeling 50 mg 1 d.d. kan gegeven worden aan patiënten zonder FISH defined poor-risk cytogenetica voor een periode van 12 maanden. Voor lenalidomide en bortezomib zijn er op dit moment nog onvoldoende data. Alleen op individuele basis na overleg in het MDO kan hiertoe besloten worden.

Standaard Therapie: Kandidaten niet-ASCT (>65 jaar) 1e lijn: a. Inductie: VMP

Patiënten die niet in aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie kunnen behandeld worden met VMP of lenalidomide/dexamethason. Patiënten ouder dan 75 jaar kunnen geïncludeerd worden in de HOVON 123 voor VMP in aangepaste dosering.

Wanneer een volledig oraal schema de voorkeur heeft dan MPT.

VMP Deel 1

Medicament (VMP) ( 2 x per week schema, volgens VISTA)

Dosis

Route

Dag

Bortezomib

1,3 mg/m2

sc.

1, 4, 8, 11, 22,25, 29 en 32

Melfalan

9 mg/m2

p.o.

1-4 OF

Melfalan

20-25 mg

i.v.

1

Prednison

60 mg/m2

p.o.

1-4

Duur cyclus (dagen)

42

Aantal cycli

4

Emetogeniteitsklasse 1

minimaal (risico < 10%)

Indicatie(s)

Multiple Myeloom

VMP Deel 2

Medicament (VMP) (1 x per week schema, volgens VISTA)

Dosis

Route

Dag

Bortezomib

1,3 mg/m2

sc.

1, 8, 22, 29

Melfalan

9 mg/m2

p.o.

1-4 OF

Melfalan

20-25 mg

i.v.

1

Prednison

60 mg/m2

p.o.

1-4

Duur cyclus (dagen)

35

Aantal cycli

5

Emetogeniteitsklasse 1

minimaal (risico < 10%)

Indicatie(s)

Multiple Myeloom

Lenalidomide/Dexamethason

Medicament

Dosis

Route

Dag

lenalidomide

25 mg

p.o.

1 -21

dexamethason

40 mg

p.o.

1 x per week OF

dexamethason

20 mg

p.o.

2 x per week

Duur cyclus (dagen)

28

Aantal cycli

advies richtlijn tot 18 mnd. (overweeg 12)

Emetogeniteitsklasse 1

minimaal (risico < 10%)

Indicatie(s)

Multiple Myeloom

NB: tromboseprofylaxe

 

De resultaten van de HOVON 87 studie (MPT vs. MPR) laten zien dat er geen verschil is tussen MPT en MPR. Wel lijkt er meer toxiciteit bij MPT. Advies vanuit de richtlijn is om geen MPR te geven maar dan lenalidomide/dex. Bij sommige patiënten kan overwogen om MPT te geven.

Therapie bij 1e of later recidief

De behandeling van het recidief MM hangt af van de voorafgaande behandeling. Bij een ziektevrije periode van langer dan 12 maanden kan de oorspronkelijke behandeling zo nodig herhaald worden. Bij polyneuropathie is voorzichtigheid geboden voor thalidomide en bortezomib. Het subcutaan geven van bortezomib is hierbij een minder groot risico. Beenmergreserve speelt een rol met name na een autologe stamceltransplantatie, eventueel moet de dosering daarbij worden aangepast. Evaluatie van de respons na 3-4 kuren. Bij responsieve ziekte het ingezet beleid continueren of 2e autologe stamceltransplantatie mits een ziektevrije periode van >12 maanden na de 1e ASCT.

Lenalidomide EN bortezomib refractaire ziekte (zie richtlijnmyeloomwerkgroep)

  1. De MWG adviseert contact op te nemen met het consultverlenend ziekenhuis om voor patiënten die zowel lenalidomide- als bortezomib-refractair zijn de meest optimale therapie vast te stellen en met name te beoordelen of participatie in klinische studies mogelijk is, gezien de slechte prognose. Voor een actueel overzicht van deze studies kunt u terecht op de HOVON website.
  2. Buiten deze studies kan monotherapie met alkylerende middelen, alkylerende middelen in combinatie met prednison of de additie van alkylerende therapie aan reeds voorgeschreven therapie overwogen worden.
  3. Buiten deze studies en na (toevoegen van) alkylerende therapie (aan reeds voorgeschreven therapie), kan behandeling met pomalidomide overwogen worden. De indicatie hiertoe moet in het multidisciplinair overleg met het academische consultverlenend ziekenhuis worden vastgesteld en vastgelegd. Behandeling zal vooralsnog alleen mogelijk zijn in HOVON echelon A, B en C ziekenhuizen.
  4. Voorkeur voor een proteasoom remmer is Bij contra-indicaties een alternatieve proteasoom remmer; carfilzomib. De combinatie van een proteasoom remmer met een IMiD kan overwogen worden gezien de significante verbetering van de PFS; de combinatie van carfilzomib, lenalidomide en dexamethason is hiervoor geregistreerd.

REMM-studie bij bortezomib naïeve patiënt (deel 1)

Medicament

Dosis

Route

Dag

Dexamethason

20 mg

p.o.

1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en 12

Bortezomib

1,3 mg/m2

sc.

1, 4, 8 en 11

Cyclofosfamide

50 mg

p.o.

1 -14

Duur cyclus (dagen)

21

Aantal cycli

2

Emetogeniteitsklasse

n.v.t.

Indicatie(s)

Multiple Myeloom

REMM-studie bij bortezomib naïeve patiënt (deel 2)

Medicament

Dosis

Route

Dag

Dexamethason

20 mg

p.o.

1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 en 23

Bortezomib

1,6 mg/m2

sc.

1, 8, 15 en 22

Cyclofosfamide

50 mg

p.o.

1 -28

Duur cyclus (dagen)

35

Aantal cycli

3

Emetogeniteitsklasse

n.v.t.

Indicatie(s)

Multiple Myeloom

REMM-studie bij bortezomib naïeve patiënt (deel 3 maintenance)

Medicament

Dosis

Route

Dag

Bortezomib

1,6 mg/m2

sc.

1 en 15

Cyclofosfamide

50 mg

p.o.

continue

Duur cyclus (dagen)

 

Aantal cycli

26 of tot progressie

Emetogeniteitsklasse

n.v.t.

Indicatie(s)

Multiple Myeloom

DB (1 maal per week schema)

Medicament (bort/dex)

Dosis

Route

Dag

Bortezomib

1,3 mg/m2

sc.

1, 8 en 15

Dexamethason

40 mg

p.o.

1 x per week of

Dexamethason

20 mg

p.o.

2 x per week

Duur cyclus (dagen)

28

Aantal cycli

8

Emetogeniteitsklasse

n.v.t.

Indicatie(s)

Multiple Myeloom

NB: Na 3 kuren evaluatie. Bij responsieve ziekte beleid continueren.

DB (2 maal per week schema)

Medicament (bort/dex)

Dosis

Route

Dag

Bortezomib

1,3 mg/m2

sc.

1, 4, 8 en 1

Dexamethason

40 mg

p.o.

1 x per week OF

Dexamethason

20 mg

p.o.

2 x per week

Duur cyclus (dagen)

28

Aantal cycli

8

Emetogeniteitsklasse

n.v.t.

Indicatie(s)

Multiple Myeloom

NB: Na 3 kuren evaluatie. Bij responsieve ziekte beleid continueren.

VMP

Medicament (VMP)

Dosis

Route

Dag

Bortezomib

1,3 mg/m2

sc.

1,8 15 en 22

Melfalan

9 mg/m2

p.o.

1-4 OF

Melfalan

20-25 mg/m2

i.v.

1

Prednison

60 mg/m2

p.o.

1-4

Duur cyclus (dagen)

35

Aantal cycli

9

Emetogeniteitsklasse 1

minimaal (risico < 10%)

Indicatie(s)

Multiple Myeloom

VMPT

Medicament (VMPT)

Dosis

Route

Dag

Bortezomib

1,3 mg/m2

sc.

1,8 15 en 22

Melfalan

9 mg/m2

p.o.

1-4 OF

Melfalan

20-25 mg/m2

i.v.

1

Prednison

60 mg/m2

p.o.

1-4

Thalidomide

50 mg

p.o.

1-28

Duur cyclus (dagen)

35

Aantal cycli

9

Emetogeniteitsklasse 1

minimaal (risico < 10%)

Indicatie(s)

Multiple Myeloom

NB: trombosprofylaxe

Lenalidomide/Dexamethason

Medicament

Dosis

Route

Dag

Lenalidomide

25 mg

p.o.

1 -21

Dexamethason

40 mg

p.o.

1 x per week OF

Dexamethason

20 mg

p.o.

2 x per week

Duur cyclus (dagen)

28

Aantal cycli

Advies richtlijn tot aan progressie

Emetogeniteitsklasse 1

minimaal (risico < 10%)

Indicatie(s)

Multiple Myeloom

NB: tromboseprofylaxe

REP

Medicament (REP)

Dosis

Route

Dag

Lenalidomide

10 mg

p.o.

1-21

Cyclofosfamide

50-100 mg (op geleide van beenmergreserve)

p.o.

1-28

Prednison

10 mg (eerste 2 cycli starten met 20 mg 1 x dd.)

p.o.

1 -21

Duur cyclus (dagen)

28

Aantal cycli

 

Emetogeniteitsklasse 1

minimaal (risico < 10%)

Indicatie(s)

Multiple Myeloom

NB: tromboseprofylaxe

MPT

Medicament (MPT)

Dosis

Route

Dag

Melfalan

0,18 mg/kg

p.o.

1-4 OF

Melfalan

20-25 mg

i.v.

1

Prednison

2 mg/kg

p.o.

1-4

Thalidomide

200 mg

p.o.

1 -28

Duur cyclus (dagen)

28-42 dagen

Aantal cycli

9

Emetogeniteitsklasse 1

minimaal (risico < 10%)

Indicatie(s)

Multiple Myeloom

NB: tromboseprofylaxe

Leeftijd- en co-morbiditeit-aangepaste dosering

Medicatie

<65 jaar

65 – 75 jaar

>75 jaar of 65 – 75 jaar met co-morbiditeit

prednison

2 mg/kg, dag 1-4 van een 4-6 weekse cyclus

60 mg/m2, dag 1-4 van een 6 weekse cyclus

1 mg/kg, dag 1-4 van een 4-6 weekse cyclus

30 mg/m2, dag 1-4 van een 6 weekse cyclus

1 mg/kg, dag 1-4 van een 4-6 weekse cyclus

10 mg/m2, dag 1-4 van een 6 weekse cyclus

dexamethason

40 mg, dag 1, 8, 15 en 22

40 mg, dag 1, 8, 15 en 22

20 mg, dag 1, 8, 15 en 22

melfalan

0,25 mg/kg, dag 1-4 van een 4-6 weekse cyclus

9 mg/m2, dag 1-4 van een 6 weekse cyclus

0,18 mg/kg, dag 1-4 van een 4-6 weekse cyclys

7,5 mg/m2, dag 1-4 van een 6 weekse cyclus

0,13 mg/kg, dag 1-4 van een 4-6 weekse cyclus

5 mg/m2, dag 1-4 van een 6 weekse cyclus

thalidomide

200 mg /dag

100 – 200 mg/dag

50 – 100 mg/dag

lenalidomide

25 mg, dag 1-21

15 – 25 mg, dag 1- 21

10 – 25 mg, dag 1- 21

bortezomib

1,3 mg/m2, 2x per week

1,3 mg/m2, 1-2 x per week

1,3 mg/m2, 1 x per week

*overgenomen uit de RICHTLIJN BEHANDELING MULTIPEL MYELOOM 2015 van de myeloom werkgroep.