Chronische Lymfatische Leukemie (CLL)

Medische informatie

Versie:
0.9
Publicatiedatum:
17 september 2016

Achtergrond informatie bij CLL

De diagnose CLL kan gesteld worden op basis van leukocytose, met in de morfologie van het perifere bloed Gumprechste schollen en kleine lymfocyten met grumelée kernstructuur. Bij immunofenotypering moet het aantal circulerende monoklonale B cellen >5 x 10^9/l zijn en de immunofenotypering passend bij CLL (o.a. CD19 positief, CD5 positief, CD23 positief, zie onder) Voor het stellen van de diagnose is beenmergonderzoek niet noodzakelijk. Beenmergonderzoek kan wel geïndiceerd zijn ter differentiatie van anemie of trombopenie als gevolg van verdringing of auto-immuun afbraak. De diagnose kleincellig lymfocytair lymfoom (small lymphocytic lymphoma= SLL) kan gesteld worden, wanneer er lymfadenopathie is zonder cytopenie, het aantal circulerende monoklonale B cellen < 5 x 10^9/l is en in de lymfklier een celbeeld met lymfoïde cellen met grumelée kernstructuur in combinatie met bij CLL/SLL passende immunofenotypering gezien wordt.

Aanbevolen onderzoek om de diagnose CLL te stellen

Bloedonderzoek:

Hb, leuco, trombo, diff

Immunofenotypering (zie tabel 1)

Tabel 1: Immunofenotypering bij CLL

Minimaal vereist

CD19

positief

CD20

doorgaans zwakke expressie

CD5

positief

CD23

positief

Additionele markers

CD200

positief

CD43

positief

CD79b

zwak tot negatief

FMC7

negatief

Behandeling algemeen

Algemeen

Aanbevolen onderzoek vooraf aan therapie.

Anamnese: niveau van functioneren (“WHO performance”-score), B-symptomen, en infecties.

Lichamelijk onderzoek: vastleggen van grootte van lymfklieren, lever en milt.

Bloedonderzoek:

  • Hb, leuco, trombo, diff
  • Serumchemie, immuunglobulines, directe antiglobuline test
  • Serologie hepatitis B, hepatitis C, HIV
  • Cytogenetica (FISH of Comparative genomic hybridization (CGH)-array) voor del (13q), del (11q), del (17 p), trisomie 12
  • Moleculair onderzoek aanwezigheid TP53-mutatie

 

Beenmergonderzoek indien trombocytopenie of anemie (vraagstelling: verdringing of auto-immuun afbraak)

 

Beeldvorming:

X thorax

CT hals, thorax, abdomen (achterwege indien geen consequenties voor respons evaluatie)

Klinisch stadium en indicaties voor starten behandeling.

Aanbevolen stadiering

Stadiering volgens Rai en Binet (tabel 2)

Vaststellen actieve ziekte (tabel 3)

Vaststellen behandel indicatie (tabel 4)

Tabel 2: Gereviseerde stadiering volgens Rai en Binet

* indien anemie en trombocytopenie niet veroorzaakt wordt door autoantistoffen

# op basis van studies zonder “nieuwe middelen”

Stadium

Definitie

Mediane overleving#

Rai

Laag risico

Rai 0

Lymfocytose > 15 x 10^9/l

> 10 jaar

Intermediair risico

Rai I

Lymfocytose en lymfadenopathie

> 8 jaar

Rai II

Lymfocytose en hepato/splenomegalie met/zonder lymfadenopathie

Hoog risico

Rai III

Lymfocytose en Hb < 6,9mmol/l* met/zonder lymfadenopathie/organomegalie

6,5 jaar

Rai IV

Lymfocytose en trombocytopenie <100 x 10^9/l* met/zonder lymfadenopathie/organomegalie

Binet

Binet A

Hb ≥ 6,2 mmol/L, trombocyten ≥ 100 x 10^9/L, <3 lymfklierstations

> 10 jaar

Binet B

Hb ≥ 6,2 mmol/L, trombocyten ≥ 100 x 10^9/L, ≥ 3 lymfklierstations

> 8 jaar

Binet C

Hb < 6,2 mmol/L, trombocyten < 100 x 10^9/l*

6,5 jaar

Tabel 3: Criteria voor actieve ziekte

 

Minstens 1 van de volgende criteria dient aanwezig te zijn:

1.

Minstens 1 van de volgende ziektegerelateerde symptomen:

a. Gewichtsverlies ≥10% in voorafgaande 6 maanden

b. Extreme vermoeidheid (WHO performance status ≥ 2)

c. Koorts ≥38.6 °C gedurende ≥2 weken, in afwezigheid van infecties

d. Nachtzweten gedurende meer dan een maand zonder aanwijzing voor infectie

2.

Toenemend beenmergfalen, zich uitend in ontwikkeling van of verergering van anemie en/of trombocytopenie

3.

Auto-immuun anemie en/of trombocytopenie die slecht reageert op behandeling met steroïden

4.

Massale (> 6 cm onder linker ribbenboog) of progressieve splenomegalie

5.

Massale klieren of pakketten (> 10 cm in grootste diameter) of progressieve lymfadenopathie

6.

Progressieve lymfocytose met een stijging > 50% binnen 2 maanden, of een geanticipeerde verdubbelingtijd van minder dan 6 maanden

Tabel 4: Indicaties voor start behandeling

Behandeling Rai 0/ Binet A

Nee

Behandeling Rai I/II of Binet B

Mogelijk (indien actieve ziekte; zie tabel 4)

Behandeling Rai III/IV of Binet C

Ja

Behandeling specifiek

Specifiek

Respons evaluatie na start behandeling

Voor responsevaluatie in de dagelijkse praktijk is het voldoende om anamnese en lichamelijk onderzoek te verrichten en bloedbeeld te controleren(zie tabel 4). Indien klinische en hematologische respons een complete remissie suggereren kan dit bevestigd worden met immunofenotypering van het perifere bloed. Beenmergonderzoek is alleen geïndiceerd bij onbegrepen cytopenie. Als eerdere echo abdomen afwijkend was, kan dit vervolgd worden om de respons te bepalen.

Indien er indicatie is om striktere respons evaluatie te volgen (zoals binnen studies) is beeldvorming en beenmergonderzoek meestal wel noodzakelijk. De respons kan dan volgens vaste regels worden ingedeeld in complete remissie, partiële remissie of progressieve ziekte (zie tabel 5).

Tabel 4 Evaluatie behandeling

 Diagnostische Test

Dagelijkse praktijk

Klinische studie

Anamnese, lichamelijk onderzoek

altijd

altijd

Hb, trombo’s, leuko’s+diff

altijd

altijd

Immunofenotypering lymfocyten perifere bloed

mogelijk indien klinische en hematologische respons een complete remissie suggereren

indien klinische en hematologische respons een complete remissie suggereren

Beenmergaspiraat en biopt

Bij onbegrepen cytopenie

bij complete remissie of onbegrepen cytopenie

Bepaling MRD (minimal residual disease)

nee

afhankelijk van therapie goede voorspeller van en surrogaat eindpunt voor remissie duur

CT-scan hals, thorax, abdomen

nee

indien eerder afwijkend, en indien volgens studie vereist (dan beoordelen volgens Cheson criteria)

Echo abdomen

mogelijk, indien eerder afwijkend

nee

Tabel 5. Respons bepaling in studies

Parameter

Complete remissie

Partiële remissie  Progressieve ziekte

 

Respons definitie:

Alle criteria nodig

Ten minste 2 criteria van 1,2,3 plus 1 criterium van 5a-c (minimale duur van 2 maanden)

 Ten minste 1 criterium

1

Bloed lymfocyten

< 4.0 109/l

≥ 50% afname vanaf start

≥ 50% toename vanaf start (≥ 5.0×109/cellen)

2

Lymfadenopathie

Afwezig (geen > 1.5cm)

≥ 50% afname vanaf start, Geen toename of nieuwe laesies

≥ 50% toename of nieuw (> 1.5cm)

3

Hepato/spleno megalie

Afwezig

≥ 50% afname vanaf start

≥ 50% toename of nieuw (> 1.5cm)

4

B-symptomen

Afwezig

Niet van toepassing

Niet van toepassing

5a

Neutrofielen

> 1.5×109/l

> 1.5×109/l

Niet van toepassing

5b

Trombocyten gehalte

> 100×109/l

> 100×109/l or ≥ 50% toename vanaf start

≥ 50% afname vanaf start of tot < 100×109/l secundair aan CLL

5c

Hemoglobine

> 6.8 mmol/l

> 6.8 µmol/l of toename ≥ 50% na start

Afname van > 1.3 µmol/l vanaf start of tot < 6.2 µmol/l secundair aan CLL

6

beenmerg

Normocellulair, geen B-lymfoide nodi, < 30% lymfocyten

Niet van toepassing

Niet van toepassing

7

Overig

Niet van toepassing

Niet van toepassing

CLL- transformatie

Keuze van behandeling

Indien er indicatie is voor behandeling, is bij het maken van de keuze voor behandeling belangrijk een aantal aspecten in overweging te nemen. De intensiteit van de behandeling moet afgewogen worden tegen de leeftijd, de performance score, comorbiditeit en toxiciteit van eerdere therapie. Het kan hierbij helpen patiënten op klinische gronden in te delen in 3 groepen van fit tot niet fit (zie tabel 6) of een CIRS score te bereken, waarbij CIRS score ≤6 als fit wordt beschouwd.

Indien er verminderde conditie is ontstaan door cytopenie door beenmerg infiltratie, is dit niet een reden om geen of minder chemotherapie te geven.

Daarnaast dient rekening gehouden te worden met het risicoprofiel van de CLL, met name del(17p), en de verwachte respons op standaard therapie. De frequentie van verworven del(17p) en p53 mutatie neemt toe bij opeenvolgende recidieven en FISH onderzoek en zo mogelijk p53 mutatie onderzoek bij recidief is dus van belang, indien klinische consequenties. Als laatste kan meewegen bij keuze voor behandeling wat het belang is dat door de patiënt (of behandelaar) wordt gehecht aan verbeterde progressievrije overleving ten opzichte van toename van toxiciteit. Uiteraard heeft het de voorkeur patiënten binnen HOVON (associated) studies te behandelen, indien mogelijk.

Tabel 6. Indeling fitheid op klinische gronden

Fit

Patiënten zonder co-morbiditeit ( doorgaans jonger dan 65-70)

Minder fit

Patiënten met enige comorbiditeit; WHO 0-2

Niet fit

Patiënten met ernstige comorbiditeit; WHO 3-4

1ste lijns behandeling fitte patiënt

Het doel van behandeling van fitte patiënten is langdurige progressie vrije overleving te verkrijgen met verbetering van totale overleving. Eind 2010 zijn de resultaten gepubliceerd van een grote gerandomiseerde Duitse studie, waarin fludarabine cyclofosfamide (FC) werd vergeleken met FCR. FCR bleek duidelijk superieur met een respons van 90% (waarvan 44% complete respons),een bijna 20 maanden langere responsduur en een verbeterde overleving (na 3 jaar: 87% versus 82%; HR 0.664, p=0.012). FCR is hiermee de eerste behandeling met een gunstig effect heeft op de overleving. Een beperking van de studie is, dat de patiënten niet representatief zijn voor de “gewone” CLL patiënten: ze waren fit (CIRS score ≤ 6; kreatinine klaring > 70 ml/min) en relatief jong. Slechts 10% was ouder dan 70 jaar. Toch is FCR nu wereldwijd de standaard eerstelijns behandeling voor fitte patiënten ongeacht de leeftijd. De gemiddelde responsduur is bijna vijf jaar.

FCR

Medicament FCR

Dosis

Route

Dag

Fludarabine

40 mg/m2

i.v.

1-3

Cyclofosfamide

250 mg/m2

p.o.

1-14

Rituximab

375 mg/m2 (1e infusie)

i.v.

1

Rituximab

500 mg/m 2 (2e infusie, e.v.)

i.v.

1

Duur cyclus (dagen)

28

Aantal cycli

6

Emetogeniteitsklasse 3

matig (risico 30-90%)

Indicatie(s)

CLL

1ste lijn behandeling: minder fitte patiënt: Monoclonaal anti CD20 -Chloorambucil (R-C) / Rituximab- Bendamustine (B-R)

  • Monoclonaal anti-CD20 -Chloorambucil of
  • R-Bendamustine

 

Het doel van behandeling van minder fitte patiënten is klachtenvermindering met verbetering van progressie vrije overleving.

De monoclonale CD20 antistoffen rituximab, indien gecombineerd met chloorambucil. De reponsduur van deze combinatie is ongeveer 16 maanden voor rituximab in combinatie met chloorambucil. In de CLL 10 studie (verricht in fitte CLL patiënten) bleek bendamustine in combinatie met rituximab bij patiënten ouder dan 65 jaar even effectief als FCR. Bendamustine heeft biochemische overlap zowel met purine analoga als met alkylerende medicamenten, maar een gunstiger toxiciteits profiel. De gemiddelde responsduur voor bendamustine-rituximab is 3,75 jaar.

Bendamustine is geregistreerd voor deze eerstelijnsbehandeling van patiënten die geen fludarabine (bevattende) schema’s kunnen verdragen.

R-C

Medicament R-C

Dosis

Route

Dag

Rituximab

375 mg/m2 (1e infusie)

i.v.

1

Rituximab

500 mg/m 2 (2e infusie, e.v.)

p.o.

1

Chloorambucil

10 mg/m2

p.o.

1-7

Chloorambucil

10 mg/m2

p.o.

1-14

Chloorambucil

0.1-0.15 mg/kg/d.

p.o.

continue

Chloorambucil

0.4 mg/kg

p.o.

1-14

Chloorambucil

20 mg

p.o.

1-5

Duur cyclus (dagen)

28 of continue

Aantal cycli

12 of max. 1 jaar

Emetogeniteitsklasse 2

laag (risico 10-30%)

Indicatie(s)

CLL

R-B

Medicament R-B

Dosis

Route

Dag

Rituximab

375 mg/m2 (1e infusie)

i.v.

1

Rituximab

500 mg/m2 (2e infusie, e.v.)

p.o.

1

Bendamustine

90 mg/m2

i.v.

1-2

Duur cyclus (dagen)

28

Aantal cycli

6

Emetogeniteitsklasse 2

laag (risico 10-30%)

Indicatie(s)

CLL

1ste lijn behandeling: niet fitte patiënt: chloorambucil met monoclonale anti CD20

  • R-Chloorambucil met monoclonale anti CD20 rituximab

 

Het doel van behandeling van niet fitte patiënten is klachtenvermindering. De gemiddelde responsduur van chloorambucil monotherapie is 1 jaar, in combinatie met rituximab neemt dit toe tot ongeveer 16 maanden

R-C

Medicament R-C

Dosis

Route

Dag

Rituximab

375 mg/m2 (1e infusie)

i.v.

1

Rituximab

500 mg/m 2 (2e infusie, e.v.)

p.o.

1

Chloorambucil

10 mg/m2

p.o.

1-7

Chloorambucil

10 mg/m2

p.o.

1-14

Chloorambucil

0.1-0.15 mg/kg/d.

p.o.

continue

Chloorambucil

0.4 mg/kg

p.o.

1-14

Chloorambucil

20 mg

p.o.

1-5

Duur cyclus (dagen)

28 of continue

Aantal cycli

12 of max. 1 jaar

Emetogeniteitsklasse 2

laag (risico 10-30%)

Indicatie(s)

CLL

1ste lijn behandeling: behandeling patiënten met del (17p) of TP53-mutatie

Ibrutinib monotherapie

 

Aanbevolen open/geplande studies

 

http://www.hovon.nl/studies/studies-per-ziektebeeld/cll.html

Recidief bij fitte patiënten

  • Herhalen eerdere immunochemotherapie of introductie monoklonale CD20 antistof
  • Bendamustine-rituximab

 

De combinatie bendamustine en rituximab in recidief CLL toonde in een Duitse fase 2 studie een respons percentage van 60%, waarvan het grootste deel partiële remissie. In Nederland is bendamustine hiervoor niet geregistreerd en wordt dus niet vergoed.

Recidief behandeling fitte patiënten met recidief <2 jaar na FCR of refractaire ziekte

  • R-DHAP ( gevolgd door niet myeloablatieve allogene stamceltransplantatie)
  • Alemtuzumab ( gevolgd door niet myeloablatieve allogene stamceltransplantatie)
  • Kinase remmers

 

Indien refractaire ziekte of een recidief < 2 jaar na FCR kan allogene stamceltransplantatie overwogen worden. Allogene stamceltransplantatie resulteert bij patiënten met refractaire en hoog-risico CLL in responsen tot 70% en een 5-jaars overleving van rond de 50%. De respons lijkt te berusten op een graft versus leukemie effect. De niet aan recidief gerelateerde mortaliteit bedraagt ongeveer 20% en wordt voornamelijk veroorzaakt door infecties en graft versus host ziekte. Deze zeer effectieve behandeling is dan ook slechts voor een zeer beperkte (fitte, relatief jonge) patiëntengroep beschikbaar. Hoe beter de ziekte voor transplantatie onder controle is, des te groter de kans op een langdurige respons. Met name de kliergrootte is een belangrijke voorspeller van behandelsucces.

 

De HOVON 88 studie liet de potentie van R-DHAP zien om in deze hoog risicogroep klinische responsen te bereiken en daarmee patiënten te leiden naar een niet myeloablatieve stamceltransplantatie. Belangrijk is om antibiotische profylaxe te geven bij R-DHAP, vanwege frequentie infecties in deze studie. Een alternatief voor reinductie is alemtuzumab, vooral bij ziekte met weinig lymfadenopathie. Belangrijk is om langdurig alert te zijn op opportunistische infecties, in het bijzonder CMV. Alemtuzumab is niet meer geregistreerd voor CLL, maar wel nog (kosteloos) verkrijgbaar tot tenminste 2017. Een alternatief is kinaseremmers (zie onder).